在精細化學(xué)品和醫(yī)藥化學(xué)生產(chǎn)中,幾十年來一直采用反應(yīng)釜來完成合成反應(yīng),其特點是:廢水廢氣排放多(因環(huán)保檢查不定期停產(chǎn))、反應(yīng)過程危險(化工和制藥企業(yè)的事故大多來自此車間)、反應(yīng)時間長、收率低、溫度濃度不均勻、傳熱能力差、占地面積大、工人數(shù)量多等。但近兩年,隨著國家環(huán)保進程的推進,此類化工和醫(yī)藥企業(yè)壓力陡增,亟待用新工藝來解決環(huán)保、安全和效率等突出問題。
近幾年來,在歐美發(fā)達國家正在普及一種新的綠色反應(yīng)技術(shù)——流動化學(xué)技術(shù),也稱微反應(yīng)連續(xù)合成技術(shù)。此技術(shù)把攪拌釜的間歇過程變?yōu)檫B續(xù)過程,可以提升反應(yīng)過程安全性,提高反應(yīng)收率和效率,其主要構(gòu)成部分如下:
圖1 流動化學(xué)系統(tǒng)流程圖
如圖所示,物料通過高壓輸液泵輸送到微反應(yīng)器中,在高壓密閉的微通道管路中,通過溫度控制,,使合成反應(yīng)能夠快速完成并極大提高收率,背壓閥能夠人為控制反應(yīng)器內(nèi)壓力,物料在出口處通過在線檢測器檢測合成結(jié)果,經(jīng)過檢測后的產(chǎn)品可通過樣品采集器按預(yù)設(shè)的收集條件收集到不同的容器中。整個反應(yīng)系統(tǒng)可通過管理軟件實現(xiàn)自動控制,具有方法建立、模塊搭建、模塊參數(shù)設(shè)置,全反應(yīng)過程參數(shù)實時監(jiān)控,數(shù)據(jù)追溯,用戶管理及智能專家數(shù)據(jù)庫等功能,專用管理軟件可將整個反應(yīng)體系效率發(fā)揮到極致。
2 什么反應(yīng)適合流動化合成改造
根據(jù)相關(guān)文獻報道,流動化學(xué)技術(shù)適合的類型反應(yīng)有:(1)快速強放熱反應(yīng),比如硝化、磺化等反應(yīng)過程,通過流動化學(xué)技術(shù)可以極大提高傳熱效率,控制反應(yīng)過程溫升,提高反應(yīng)過程安全性;(2)危險類反應(yīng),比如加氫、氧化和鹵化等反應(yīng)過程,通過流動化學(xué)技術(shù)可以更好地控制反應(yīng)過程溫度和壓力,同時減少體系內(nèi)物料滯留量,從而提高反應(yīng)過程安全性;(3)對于一些高溫&高壓的反應(yīng)過程,也可以通過流動化學(xué)技術(shù)得以實現(xiàn)。
而由于流動化學(xué)技術(shù)的特點,其并不適合所有的反應(yīng)類型,其通常不適用的反應(yīng)過程有:(1)反應(yīng)過程中有大量固體產(chǎn)生的過程,該類反應(yīng)過程容易造成反應(yīng)管路堵塞,損害背壓閥等反應(yīng)部件;(2)本征動力學(xué)上的慢反應(yīng),比如反應(yīng)時間在30min以上的反應(yīng)過程。
3 流動化學(xué)的各個模塊組成
3.1 供料系統(tǒng)
在流動化學(xué)中,供料系統(tǒng)是整個流動化學(xué)動力來源,是決定能否精準(zhǔn)完成流動化學(xué)反應(yīng)的關(guān)鍵因素,其供料的準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性、可靠性,輸送原料的包容性是評價供料系統(tǒng)的關(guān)鍵因素?,F(xiàn)有供料系統(tǒng)一般多采用不同流速的高壓恒流輸液泵,傳統(tǒng)的高壓恒流輸液泵在特定條件下具有流量穩(wěn)定、運行可靠、結(jié)構(gòu)簡單,成本較低等優(yōu)勢,這也是流動化學(xué)供料系統(tǒng)選用此泵的主要原因。對于大部分的物料輸送,該泵均可以實現(xiàn)。歐世盛推出了DP系列雙柱塞高壓恒流輸液泵,流量范圍1~500ml/min,壓力范圍10~40 MPa,可以解決大部分體系供料需求。
圖2 DP系列雙柱塞高壓恒流輸液泵
但隨著流動化學(xué)應(yīng)用越來越廣,反應(yīng)體系條件越來越復(fù)雜,輸送原料種類越來越多,在使用傳統(tǒng)高壓恒流泵時,由于其結(jié)構(gòu)的特殊性,進出口單向閥常被污染,無法正常工作,導(dǎo)致供料流量不穩(wěn),不準(zhǔn),同時當(dāng)遇到丙三醇之類的粘性原料時,單向閥很難順利關(guān)閉,失去作用,嚴(yán)重制約了粘性原料的輸送,另外對于氫氟酸之類的具有強腐蝕性的原料,由于傳統(tǒng)高壓恒流輸液泵內(nèi)的寶石或陶瓷柱塞桿會與氫氟酸反應(yīng),無法輸送氫氟酸之類的原料。為了能夠適應(yīng)流動化學(xué)應(yīng)用快速發(fā)展,擴大應(yīng)用范圍,輸送多種類型的原料,為流動化學(xué)提供一顆強有力的“心”,歐世盛公司在國內(nèi)首次推出了無閥雙頭高壓注射泵,雙注射泵無脈動交替運行,無機械單向閥,適用于常規(guī)液體、高粘性液體、含納米顆粒液體的連續(xù)輸送;與液體接觸材料為特種蒙乃爾合金、FFKM、PTFE等耐腐蝕材料,可耐受氫氟酸等強腐蝕性液體;同時可配泵頭加熱裝置,加熱溫度達130℃,實現(xiàn)連續(xù)高溫液體輸送;大扭矩驅(qū)動實現(xiàn)可提供0-8MPa系統(tǒng)壓力輸送動力;5級滾珠絲杠與編碼電機驅(qū)動相結(jié)合,提供0.01~100mL/min的流量范圍,體積小巧,可輕松放在通風(fēng)櫥內(nèi),還可通過電腦實現(xiàn)遠程操控;從而滿足流動化學(xué)反應(yīng)中的多種供液需求。該泵可以輕松實現(xiàn)絕大部分體系的輸送要求,我們給它命名“供液魔方”,英文名字“L-cube”。
圖3 L-cube供液魔方HP系列無閥雙頭高壓恒流注射泵
歐世盛根據(jù)HP系列無閥雙注射泵設(shè)計思路,進一步細分應(yīng)用需求,推出一款LP系列無閥雙頭低壓恒流注射泵,此刻泵延續(xù)了HP系列高壓注射泵成熟技術(shù),采用溶劑選擇閥代替了傳統(tǒng)機械單向閥,保障輸液泵長期無脈動工作輸送液體,與液體接觸材料為陶瓷、FKM、PTFE等耐腐蝕性材料,LP泵適用于反應(yīng)體系內(nèi)壓力不高,高粘流體,含納米顆粒等常規(guī)泵等無法輸送流體,對輸送物料長期穩(wěn)定性要求高,對供液波動要求高,非氫氟酸類物料輸送。
圖4 L-cube供液魔方LP系列無閥雙頭低壓恒流注射泵
3.2 微反應(yīng)器
目前在國內(nèi)有幾十家制作加工微反應(yīng)器的企業(yè),樣式有板式、管式,材料有碳化硅、不銹鋼、哈氏合金等多種規(guī)格,但在流動化學(xué)中,微反應(yīng)器的關(guān)鍵在于設(shè)計,不同反應(yīng)類型需要配置不同的微反應(yīng)器。歐世盛公司已跟多家微反應(yīng)器供應(yīng)商建立聯(lián)系,可協(xié)助提供適應(yīng)多種反應(yīng)類型的微反應(yīng)器。并可以協(xié)助聯(lián)系國內(nèi)頂尖流動化學(xué)研究團隊,協(xié)助工藝開發(fā)。
3.3 壓力控制模塊---全自動背壓閥
在連續(xù)化學(xué)中的高壓反應(yīng)過程需要背壓閥來進行實現(xiàn)調(diào)節(jié)。目前實驗室連續(xù)化學(xué)中壓力控制一般通過人工手動調(diào)節(jié)背壓閥的方式進行反應(yīng)體系壓力控制。此種方式存在壓力控制不穩(wěn)定,調(diào)節(jié)頻繁,且無法做到方法朔源等問題?;谀壳皩嶒炇覒?yīng)用現(xiàn)狀,歐世盛公司在國內(nèi)首次設(shè)計開發(fā)出一款智能全自動背壓閥,此閥內(nèi)置自學(xué)習(xí)功能,通過自學(xué)功能,可在3秒內(nèi)可快速實現(xiàn)壓力調(diào)節(jié),提高效率;可根據(jù)應(yīng)用方法需要,設(shè)定壓力梯度,即不同時間段,自動實現(xiàn)不同的壓力梯度值;可通過RS232/RS-485/Bluetooth等多種通信接口實現(xiàn)電腦遠程控制。該自動部件的出現(xiàn)提高了工藝開發(fā)效率,配合在線檢測器及樣品采集器,為工藝開發(fā)提供了有力工具。
圖5 全自動背壓閥
3.4 在線檢測模塊
目前在實驗室,合成反應(yīng)中樣品檢測都需要借助單獨的檢測設(shè)備,如:HPLC、MS(LCMS,GCMS)、NMR進行檢測。此過程包括了反應(yīng)淬滅,樣品前處理,樣品配置,樣品檢測,樣品回收及后處理。對于監(jiān)測正在進行中的反應(yīng),其存在著諸多弊端:(1)不能真實反映體系中各組份的真實含量;(2)無法實時監(jiān)測連續(xù)反應(yīng)合成實驗的反應(yīng)變化情況;(3)操作復(fù)雜,檢測結(jié)果受人為影響;(4)分析效率低下等。
連續(xù)流合成反應(yīng)與連續(xù)在線檢測的組合在流動化學(xué)應(yīng)用中是完美結(jié)合,有效的在線檢測將對反應(yīng)體系進行持續(xù)的監(jiān)測和瞬時檢測,包括反應(yīng)物、瞬態(tài)中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)物。在實際應(yīng)用中,有幾種分析檢測技術(shù)如NIR、拉曼光譜、UV,HPLC、GC、MS已經(jīng)成功應(yīng)用于連續(xù)流動化學(xué)反應(yīng)。歐世盛公司根據(jù)流動化學(xué)實際應(yīng)用需求,在業(yè)界首次推出UV-Vis、NIR、拉曼光譜三款在線檢測器儀器,以適用于制藥、化工領(lǐng)域的在線檢測。
在線UV-Vis檢測器不僅有較好的選擇性和較高的靈敏度,而且對環(huán)境溫度、流動相組成變化和流速波動不敏感。適用于連續(xù)化學(xué)中含苯環(huán)和有顏色物質(zhì)的連續(xù)在線監(jiān)測,但該類檢測器也存在著測定范圍小的弊端。同時目前市場上主要的在線UV-Vis檢測器均采用常規(guī)的汞燈和氘燈,使用壽命僅有xxx小時,不適合長時間在線表征。
歐世盛推出的全新一代在線紫外檢測器,其波長范圍為200~950nm,采用低功耗脈沖氙燈作為光源,其脈沖壽命超過10億次,可連線工作5年以上,1000:1的信噪比,滿足被測樣品更寬的濃度范圍檢測范圍,是一款在流動化學(xué)一些特殊應(yīng)用檢測中,很好的檢測工具。
圖6 在線紫外檢測器及內(nèi)部光路圖
近紅外光譜技術(shù)(NIR)是90年代以來發(fā)展最快、最引人注目的分析技術(shù)之一。隨著NIR分析方法的深入應(yīng)用及發(fā)展,已逐漸在流動化學(xué)連續(xù)流檢測中得到認(rèn)可。由于近紅外光譜儀在常規(guī)光纖中有良好的傳輸特性,且分析速度快、非破壞性、多組分多通道同時測定等特點,成為流動化學(xué)在線分析中的一支主力軍。近年來,隨著化學(xué)計量學(xué)、光纖及計算機技術(shù)的發(fā)展,在線近紅外分析技術(shù)正在以驚人的速度應(yīng)用于化工、制藥等在內(nèi)的許多領(lǐng)域,為科研、生產(chǎn)過程控制提供了一個十分廣闊的使用空間。
近紅外檢測儀主要是由于分子振動的非諧振性使分子振動從基態(tài)向高能級躍遷時產(chǎn)生的,記錄的主要是含氫基團X-H(X=C、N、O)振動的倍頻和合頻吸收。不同團(如甲基、亞甲基,苯環(huán)等)或同一基團在不同化學(xué)環(huán)境中的近紅外吸收波長與強度都有明顯差別,NIR光譜具有豐富的結(jié)構(gòu)和組成信息,非常適合用于碳氫有機物質(zhì)的組成與性質(zhì)測量。
近紅外光譜儀工作原理是,如果樣品的組成相同,則其光譜也相同,反之亦然。如果我們建立了光譜與待測參數(shù)之間的對應(yīng)關(guān)系(稱為分析模型),那么只要測得樣品的光譜,通過光譜和上述對應(yīng)關(guān)系,就能很快得到所需要的參數(shù)數(shù)據(jù)。
歐世盛自主研發(fā)的在線近紅外檢測器,其波長范圍1350-2500nm,是被測樣品近紅外特征光譜最為明顯的區(qū)域,適用于更廣的樣品種類,1000:1的信噪比,滿足檢測更寬范圍樣品含量。
圖7 某樣品不同含量近紅外光譜圖
1928年印度科學(xué)家拉曼實驗發(fā)現(xiàn)單色入射光透射到物質(zhì)中的散射光且與入射光不同的光,即拉曼散射,但受到散射光強度低的影響,拉曼光譜經(jīng)歷了30年的應(yīng)用發(fā)展限制,直到1960年,由于激光技術(shù)的興起,拉曼光譜以激光作為光源,光的單色性和強度大大提高,進而使拉曼散射信號強度大大提高,拉曼光譜技術(shù)才得以迅速發(fā)展。鑒于每種物質(zhì)都有其特征的拉曼光譜,利用拉曼光譜可以鑒別和分析樣品的化學(xué)成分和分子結(jié)構(gòu),可進行未知物質(zhì)的無損鑒定。拉曼光譜技術(shù)現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于化工、化學(xué)、醫(yī)藥、生命科學(xué)等領(lǐng)域,因此在線拉曼光譜將成為流動化學(xué)最為重要的在線檢測器之一。
歐世盛自主開發(fā)的在線拉曼光譜,以785nm激光作為光源,有效提高樣品拉曼光譜強度,適用于更小濃度樣品的檢測,波束范圍為100-5500cm-1,是不同被測樣品拉曼特征峰最為豐富的波束范圍,有效擴大了樣品檢測范圍。
圖8 拉曼光譜圖
針對醫(yī)藥化工領(lǐng)域產(chǎn)品的多樣性及檢測儀器不同需求,歐世盛公司提供多種在線監(jiān)測手段,助力實驗室及生產(chǎn)放大工藝實現(xiàn)實時分析數(shù)據(jù)檢測。
3.5 樣品采集模塊
目前流動化學(xué)實驗室樣品分析都是由人工定期采集樣品,拿到實驗室用HPLC、GC、MS等常規(guī)檢測手段進行檢測,以判斷流動化學(xué)所合成樣品,是否滿足要求。此種方式,存在效率低,誤差大,占用大量人工,耗時耗力,且無法做到檢測結(jié)果的溯源。歐世盛公司針對此需求設(shè)計開發(fā)了樣品采集器,可與HPLC、GC、MS檢測做到無縫對接,根據(jù)不同收集需求,提供了時間間隔收集、體積收集、與在線檢測器聯(lián)用實現(xiàn)閾值收集、斜率收集等多種收集方式,同時可與高壓恒流輸液泵、微反應(yīng)器溫度、系統(tǒng)壓力自動調(diào)節(jié)、在線檢測器聯(lián)動,為優(yōu)化流動合成結(jié)果提供有效的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。樣品采集器的成功應(yīng)用,能夠在有效提高工作效率的同時降低過程操作誤差,極大減少了人工工作量。
圖9 樣品采集模塊局部圖
3.6 管理系統(tǒng)模塊
流動化學(xué)工藝的反應(yīng)類型有成百上千種,反應(yīng)條件的設(shè)置也極其復(fù)雜,一款整體系統(tǒng)管理控制軟件變得至關(guān)重要?;诖诵枨髿W世盛推出了一款全新流動化學(xué)專用軟件,此軟件采用模塊化、積木搭建模式,用戶可完全根據(jù)自身流動化學(xué)工藝應(yīng)用特點,在軟件中自由搭建流動化學(xué)各模塊單元及數(shù)量,包括高壓恒流輸液泵、反應(yīng)體系加熱制冷裝置、壓力控制模塊,在線檢測模塊,樣品采集模塊等等,同時可通過離線仿真模式,模擬流動化學(xué)整個系統(tǒng)工作情況。軟件采用項目管理方式,用戶通過向?qū)?,指?dǎo)用戶一步步搭建流動化學(xué)系統(tǒng),同時通過交互式界面,形象反映出各模塊單元的工作狀態(tài),如流速、壓力、溫度、檢測圖譜、收集結(jié)果等。軟件有兩種工作模式可供選擇,即專業(yè)模式,專家模式等,針對不同用戶需求,如專業(yè)模式,軟件會提供一些基本組建流動化學(xué)素材及一些簡單使用案例,用戶可參考其提供信息,熟悉了解流動化學(xué),并逐步開始更加深入的應(yīng)用;專家模式,提供了系統(tǒng)參數(shù)優(yōu)化方案,通過大數(shù)據(jù)分析協(xié)助用戶提高工藝開發(fā)進程,將流動化學(xué)各??蓛?yōu)勢發(fā)揮到極致。
4 小結(jié)
對傳統(tǒng)工藝的升級迫在眉睫,新工藝的普及利國利民,對當(dāng)下我國的青山綠水、供給側(cè)升級變革有著巨大意義。在這之前,我國的企業(yè)若想做流動化升級,不得不面對歐美幾百萬的設(shè)備,這對于絕大多數(shù)的企業(yè)是難以起步的,歐世盛公司的一系列研發(fā)成果改變了這一現(xiàn)狀,開發(fā)出的一系列流動化學(xué)實驗室裝備。目前已在國內(nèi)多家科研院所和龍頭企業(yè)展開應(yīng)用。作為實驗室流動化學(xué)整體解決方案智能制造商,我們的使命是讓我國的中小企業(yè)用負(fù)擔(dān)得起的成本,用上跟歐美發(fā)達國家企業(yè)同樣專業(yè)的設(shè)備,讓我國的醫(yī)藥和化工企業(yè)的工藝升級變得更全面、更徹底!
“上工能濟”---用科技的力量照亮我們的發(fā)展之道,砥礪前行、普惠濟世!